长期暴露于DEHP可通过破坏宿主脂质代谢和肠道菌群诱导果蝇肥胖

编译：凝科盟京墨，出版人：凝科盟茗溪、江舜尧。

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导读

背景：大量该系统性研究成果结果说明了，苯甲酸二（2-磺酸己基）吡啶胺（DEHP）作为一种可阻碍药剂内分泌的工业用增塑剂，是避免厌食症颇高胃癌率的原因之一。然而，饮食唯一可的DEHP渗透到持续性厌食症的潜在胃癌考虑性在太大程度上即便如此是确实的。

方法：本测试通过肥料对动器物模DF顺利完成不同mg（0.05和5mg/kg增重）的长期以来DEHP渗透到，持续14周后采集样本顺利完成资料分析。通过将载体分析方法糖类小组学（LC/GC-MS）与基于整体MRI氢谱（1H NMR）的糖类谱相联结，探索不同mg的饮食DEHP渗透到对动器物模DF人体内糖类的冲击。同时采用弘基因小组学（16S rRNA基因测序）探测DEHP渗透到后动器物模DF结大肠段落器物之前肾脏菌类都是由的扭转。

结果：结果说明了，通过饮品唯一可的两种mgDEHP渗透到可通过有利于甘油排泄和摧毁细胞器、吡啶糖类，持续性动器物模DF增重缩减及血液三酸甘油酯分解。饮食DEHP渗透到扭转了肾脏菌类一小组落，摧毁了肾脏有RX-，增加了动器物模DF结大肠段落器物之前交接处菌后门（Firmicutes）与似酵母后门（Bacteroidetes）的比例。此外，DEHP渗透到可启动时了肾脏菌类的酿制现实生活，产生亚硝酸盐的短链甘油。

论证：上述发现为长期以来、慢性DEHP渗透到通过摧毁动器物模DF人体内糖类和肾脏菌类持续性厌食症这一论证还包括了该系统性依据，不仅验证了已有的该系统性结果，而且拓展了我们对周围环境污染器物渗透到避免的糖类性癌症的认识。

左图文摘要

研究成果ID

原名：Long-term chronic exposure to di-（2-ethylhexyl）-phthalate induces obesity via disruption of host lipid metabolism and gut microbiota in mice

译名：长期以来渗透到于苯甲酸二（2-磺酸己基）吡啶胺可通过摧毁宿主人体内糖类和肾脏菌类持续性动器物模DF厌食症

期刊：Chemosphere

IF：7.086

发表整整：2021年9月29日

的通讯作者：张利民，郭晓宇

的通讯作者单位：之前国自然科学院精密测量自然科学与技术创新研究成果院，贵州省人民医院

DOI号：10.1016/j.chemosphere.2021.132414

测试设计

前言

苯甲酸二（2-磺酸己基）吡啶胺（DEHP）是一种常见的苯甲酸吡啶胺，往往作为增塑剂用于聚合器物产品，还包括塑料（PVC）、医疗设备、个人护理用品和食品包装。当塑料产品接受墨水、加热或液压研磨工艺妥善处理时，DEHP可能会特赦到周围环境之前。因此，在饮水（0.05-3.47 μg/L）、废水（0.72-400 μg/L）、酸性（1.0-264 mg/kg干重）和岩层（8.0-479 g/kg）之前常可探测到DEHP。人类所每天接触到的DEHP左右为25 μg，主要是通过食用、包装和水的口服摄入。最近的研究成果说明了，在153名之前国举例来说之前，超过95%的人的血浆之前分析方法探测到了DEHP（11.13 ng/ml ± 3.95）。美国的一项全国性健康和营养调查说明了，肾脏之前的DEHP程度与青少年出现本品抵抗的概率关的，而本品抵抗是厌食症和高血压的先兆。许多研究成果说明了，DEHP具有生殖和发育危险性，可避免精子数量和数量级急剧下降，以及后代骨骼异常。长期以来DEHP渗透到还被推论可能会避免人体内糖类异常和糖类性癌症，如非酒精性三酸甘油酯大肠（NAFLD）、厌食症和癌症。因此，在2012年，美国公共卫生与市民郭春先（DHHS）和美国周围保护环境可能会同（USEPA）将DEHP列为内分泌阻碍阴离子（EDC）和人类所致癌器物之一（USEPA，2012）。

日益多的证据说明了，DEHP作为一种内分泌阻碍器物，通过与各种核激素，如都是由DF雄性激素激素2（CAR2）、过氧化器物酶体增殖剂启动时激素（PPAR）和芳烃激素（AHR）的相互效用而展现危险性效用。既往的一项研究成果报告称，DEHP启动时了小脑之前的AHR/PXR/CAR通路，并摧毁了小脑细胞色素P450酶该系统的平衡，从而或许有造类神经该系统癌症的风险。DEHP渗透到可通过启动时PPARγ和下游靶基因，如CCAAT/增强剂联结酶α（Cebpα）和平衡线圈联结遗传器物质1（Srebf1），持续性动器物模DF三酸甘油酯分解和随后的厌食症。以往活体研究成果说明了，DEHP可以水解为苯甲酸单-2-磺酸己吡啶胺（mono-2-ethylhexyl phthalate，MEHP），随后通过考虑性的PPARγ仰赖考虑性持续性三酸甘油酯细胞分化。然而，另一项研究成果报告称，DEHP渗透到可平衡血液能量糖类和甘油分解，以通过生境特异性的PPARα仰赖考虑性诱导颇高三酸甘油酯饮品引发的厌食症。关于DEHP渗透到的不利冲击，目前的研究成果结果仍有争议，需要促使的调查以阐明DEHP渗透到持续性厌食症的分子可考虑性。

值得注意，长期以来渗透到于EDCs或许避免厌食症和关的糖类紊乱的风险缩减，这与宿主人体内糖类和肾脏生器物体一小组失调颇持续性关的。例如，长期以来低mg的2,3,7,8-四氯二苯并呋喃（2,3, 7,8-tetrachlorodibenzofuran，TCDF）和三氯卡班（3,4,4'-Trichlorocarbanilide，TCC）渗透到摧毁了人体内糖类平衡，随后持续性了啮齿动器物的大肠三酸甘油酯双性恋。最近的研究成果说明了，DEHP渗透到通过启动时大鼠血液和三酸甘油酯小组织起来的JAK/STAT唯一可，避免人体内紊乱和厌食症。左右90%的DEHP摄入来自人类所的日常食用摄入，这使得胃肾脏和关的的肾脏生器物体一小组有或许渗透到于颇高程度的DEHP污染器物。除了人体内糖类紊乱，饮品之前DEHP渗透到避免的肾脏生器物体一小组扭转也或许避免厌食症和厌食症关的三酸甘油酯大肠，这主要是由于肾脏和血液之间的交互效用。以前的一项研究成果说明了，DEHP的周围环境渗透到扭转了人类所新生儿和动器物模DF的肾脏生器物体一小组落和糖类器物特征。动器物模DF长期以来低mg渗透到于DEHP（0.2 mg/kg/天）可避免肾脏生器物体一小组失调，随后出现三酸甘油酯分解、能量消耗和糖类异常。尽管该系统性研究成果结果说明了，周围环境之前的DEHP渗透到或许与人类所癌症的千分之向外关的，但饮品之前DEHP持续性癌症的潜在考虑性在太大程度上即便如此是确实的。

本研究成果有助于研究成果动器物模DF饮品渗透到于DEHP是否可能会持续性宿主人体内糖类和肾脏生器物体一小组的扭转，以及这些变化是否和/或如何避免厌食症的愈演愈烈和转变。因此，研究成果者采用了载体技术如人体内分析方法（UHPLC-QQQ-MS和GC-MS）、非载体的基于1H NMR的糖类小组学和16S rRNA基因测序相联结的方法来研究成果通过饮品渗透到于不同mg（0.05和5 mg/kg 增重）DEHP的动器物模DF的人体内谱和肾脏菌类都是由的扭转。此外，通过扫描电子显凝镜（SEM）利用计算机检查肾脏菌类的有RX-和在结构上。此外研究成果者还数据分析了一些与厌食症有关的表DF变化，还包括增重、小组织起来病理学变化、上皮细胞完全、毒素本品和关的表征。这些仔细观察为了解饮品之前DEHP持续性癌症的分子可考虑性还包括了重新见解。

结果

1 长期以来饮食DEHP渗透到持续性动器物模DF三酸甘油酯分解与厌食症

基于正常人一小组的每日摄入和既往研究成果报告的的DEHP无可见有害效用程度（NOAEL），本文考虑了两个DEHP的代表性mg（0.05和5 mg/kg增重），左右总和0.00405和0.405 mg/kg增重。两种mg的肥料唯一可DEHP渗透到持续14周可让持续性动器物模DF血液三酸甘油酯蓄积（左图1A），并伴有增重明显急剧急剧下降（左图1B）和血液与体数量级之比持续上升（左图1C）。在14周的最低每日摄入无明显变化（左图1D）的情况下，还仔细观察到了血液三吡啶胺程度明显急剧急剧下降（左图1E）（结果表明：0.04 mmol/g小组织起来；DEHP妥善处理小组：0.08 mmol/g小组织起来）和毒素本品程度的持续上升（左图1F）。不同mg的长期以来DEHP渗透到还避免了动器物模DF的上皮细胞完全，表现为血液之前Tnf-α、Il-6和Il-1β等促炎细胞遗传器物质的mRNA明显缩减（左图1G）。总的来说，上述仔细观察结果说明了，两种考虑mg的DEHP长期以来饮品渗透到可避免动器物模DF全身上皮细胞反应、血液三酸甘油酯分解和厌食症。

左图1. 动器物模DFDEHP渗透到（0.05、5mg/kg增重）14周可引发厌食症。（A）渗透到小组和非渗透到小组的动器物模DF血液HE染色切片光学仪器显凝照片，箭头代表三酸甘油酯滴（条带=200μm）；（B）DEHP妥善处理期间动器物模DF的增重；（C）动器物模DF的血液/增重比；（D）14周期间动器物模DF的最低每日摄入。（E）动器物模DF血液三吡啶胺（E）和毒素本品的分析方法程度（F）；（G）上皮细胞遗传器物质的血液mRNA程度，还包括Tnf-α、Il-6和Il-1β。资料表示为最低值±SD；每小组n =7或8。通过脊柱t验或Welch t验资料分析资料，*p

2 PG和RG对增重和肝脏指数的冲击

甘油都是由的载体探测结果显示，DEHP渗透到可mg反之亦然地持续性动器物模DF还包括饱和甘油（SFA：C18：0）和多不饱和甘油（PUFA：C18：2n6c，C18：3n3，C18：3n6，C20：4n6，C20：5n3，C22：6n3）在内的血液甘油同位素明显急剧急剧下降（左图2A）。并且DEHP渗透到调高了甘油乙吡啶的成脂标志器物，还包括Acaca、Scd1、Fasn和Srebp1c（左图2B）的程度，但未仔细观察到对Ap2和Ppar-γ的mRNA程度假定明显冲击。此外，DEHP妥善处理明显缩减了与血液从尿素之前排泄甘油关的的编码器酶Cd36的表征（左图2C）。

左图2. 饮食DEHP渗透到对动器物模DF血液甘油糖类的冲击。（A）通过GC-MS顺利完成总甘油资料分析。（B）Acaca、Scd1、Fasn、Srebp1c、Ap2、Ppar-γ和Cd36的mRNA程度（c）。资料表示为最低值±SD；每小组n = 7或8。脊柱t验资料分析，*p

3. 饮食DEHP渗透到冲击细胞器和吡啶糖类

测试使用基于UHPLC-QQQ-MS的载体糖类小组学资料分析对参考资料内标器物的细胞器顺利完糖类析方法，发现DEHP渗透到后在动器物模DF血液之前可探测到主要的58种细胞器，还包括乙酸吡啶（PC）、间歇性细胞器吡啶吡啶（LPC）、细胞器吡啶卵磷脂（PE）、间歇性细胞器吡啶卵磷脂（LPE）、乙酸丝氨酸（PS）、乙酸肌醇（PI）、乙酸（PG）和鞘细胞器（SM）。DEHP渗透到持续性了血液在细胞器类别程度的糖类变化，表现为PC、PI、LPE、LPC和SM含量明显增加，PS和PG程度明显急剧急剧下降（左图3）。DEHP干预动器物模DF血液之前PC与PE的之比明显调高（左图3E）。吡啶糖类器物的载体分析方法结果显示，还包括氧化三（Trimethylamine N-oxide，TMAO）、肌氨酸、GPC和肌酐在内的吡啶糖类器物同位素明显急剧下降，吡啶、DMG和CDPC的程度急剧急剧下降（左图4A）。此外，DEHP渗透到后动器物模DF毒素肌氨酸和TMAO的程度明显急剧下降，而毒素GPC的程度急剧急剧下降（左图4B）。DEHP渗透到明显调高了与CDP-吡啶和肌酐乙吡啶唯一可关的的酶的mRNA程度（如Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）（左图4C-D）。

左图3. 饮品DEHP渗透到对动器物模DF血液细胞器糖类器物的冲击。还包括总细胞器（A）和每种特定糖类器物的分析方法测量：PC（B）、LPC（C）、PE（D）、PC与PE之比（E）、LPE（F）、PS（G）、PG（H）、SM（I）和PI（J）。资料表示为最低值±SD；每小组n = 7或8。采用脊柱t验或Welch t验，*p

左图4. 饮品之前DEHP渗透到对吡啶糖类器物的冲击。吡啶糖类器物的UHPLC-QQQ-MS分析方法测定:动器物模DF血液（A）、毒素（B）。（C）动器物模DF血液之前Chkb、Pcyt1a、Chdh、Bhmt、Dmgdh、Sardh和Mttp的mRNA程度。（D）吡啶糖类唯一可。资料表示为最低值±SD；每小组n = 7或8。采用脊柱t验或Welch t验，*p

4. 饮食DEHP渗透到冲击肾脏菌类有RX-和都是由

扫描电子显凝镜（SEM）左三维结果显示，DHEP渗透到明显摧毁了大肠表面有RX-，明显增加动器物模DF结大肠之前分节丝状菌（segmented filamentous bacteria，SFB）的同位素（左图5A）。16S rRNA测序的相加UniFrac主坐标资料分析（PCoA）结果显示，DEHP渗透到避免肾脏菌生明显扭转（左图5B）。在后门程度上，与结果表明比起来说，DEHP妥善处理小组动器物模DF交接处菌后门（Firmicutes）程度高于，似酵母后门（Bacteroidetes）程度较颇高，交接处菌后门/似酵母后门之比增加（左图5C-E）。DEHP渗透到也mg反之亦然地缩减了动器物模DF结大肠段落器物之前放线菌后门（Actinobacteria）和变形菌后门（Proteobacteria）的程度（左图5F-G）。在属下程度上，DEHP渗透到避免动器物模DF结大肠段落器物之前乳酵母属下（Lactobacillus）比起同位素mg反之亦然急剧下降（左图5H），链球菌属下（Streptococcus）和丙酮芽孢属下（Butyrivibrio）程度急剧急剧下降（左图5I和J）。

左图5. 饮品之前DEHP渗透到对动器物模DF肾脏菌类的冲击。（A）结大肠的SEM左三维（条带=100μm）；（B） 基于Bray-crutis PCoA资料分析结果显示的动器物模DF结大肠段落器物之前肾脏菌类都是由。16S rRNA基因测序资料分析后门（C-G）和属下程度（H-J）动器物模DF结大肠段落器物之前肾脏菌类。资料表示为最低值±SD；每小组n = 5或6。采用脊柱t验或Welch t验，*p

5. 饮食DEHP对动器物模DF血液和粪便糖类小组的冲击

采用正交偏最小二乘判别资料分析（OPLS-DA）的蓝色分类值左图确定避免DEHP妥善处理小组和结果表明之间统计学相异的的糖类器物（左图6、7）。在血液之前，饮食DEHP渗透到mg反之亦然地持续性人体内和吡啶糖类器物的明显蓄积以及和乳酸程度调高。比起颇高mg的DEHP渗透到明显调颇高了烷烃（BCAA）和3-羟基丙酮（3-HB）的程度（左图6B）。在粪便之前，DEHP渗透到明显调颇高了丙酮盐和苯甲酸盐等短链甘油（SCFAs）的比起同位素，但明显增加了肉碱和的比起同位素（左图7C-D）。此外，在DEHP妥善处理的动器物模DF腹腔之前仔细观察到G酶偶联激素（Gpr41和Gpr43）的mRNA程度mg反之亦然急剧急剧下降（左图7E）。

左图6. 饮食DEHP对动器物模DF血液糖类小组的冲击。血液1H NMR光谱模DF，（A） 比起低mg；（B）比起颇高mg。（左）OPLS-DA局数左图；（右）值编码器负载左图。

左图7. 肥料之前DEHP对动器物模DF粪便糖类小组和病原体酿制现实生活的冲击。血液1H NMR光谱模DF，（A） 比起低mg；（B）比起颇高mg。（左）OPLS-DA局数左图；（右）值编码器负载左图。比起同位素：SCFA和肉碱（C）；（D）。（E）动器物模DF腹腔之前Gpr41和Gpr43的mRNA程度（基于qPCR资料分析）。资料表示为最低值±SD；每小组n =6或7。采用脊柱t验或Welch t验，*p

讨论

作为一种典DF的内分泌阻碍器物，DEHP的不良反应诸如生殖障碍和内分泌阻碍已给与了较广研究成果。日益多的该系统性结果说明了，作为避免厌食症的一种周围环境原因，DEHP与厌食症千分之向外关的。既往研究成果说明了，对于C3H/He动器物模DF，DEHP可通过甲状腺功能减退和皮质瘦素抵抗的协同效应持续性厌食症。然而，DHEP对厌食症愈演愈烈和转变的该系统冲击在太大程度上仍不清楚。本测试之前，研究成果者仔细观察到饮食DEHP渗透到14周可持续性动器物模DF较重、血液三吡啶胺（TG）和毒素本品程度急剧急剧下降、上皮细胞完全加重、人体内糖类异常等病理生理学特征，并且可避免肾脏菌类的有RX-和都是由受到破坏，这些都是明显的厌食症成因。吡啶能该系统作为信息传递的基础，较广参加突触连接；因此，吡啶能该系统外周与记忆障碍、认知缺失密切关的。本测试发现PG和RG诱导AChE活性，因此，PG和RG改善凋亡动器物模DF模DF的记忆障碍或许与其对吡啶能该系统外周的预防效用有关。无论如何的行为学探测结果与这一正确性相吻合。RAM可用来评估年龄关的的认知和记忆能力，在试验之前，用PG和RG不足之处D-Gal可减少总英哩和横贯平台的总数目，以及探测错误的数目，相较而言RG治疗法对逆转记忆和认知急剧下降的效用更大。RG和PG治疗法后大脑异常小组织起来有RX-的改善推论了RG和PG对D-Gal持续性的脑小组织起来双性恋的治疗法效用。 值得注意，人体内糖类异常和上皮细胞完全可避免多种糖类囊肿，如三酸甘油酯大肠、厌食症和癌症。在本研究成果之前，DEHP渗透到动器物模DF血液之前数种甘油和TG的同位素明显急剧急剧下降，并伴有病理学检查发现的小组织起来脂滴蓄积，说明了血液三酸甘油酯大量分解和三酸甘油酯大肠的癌症或许。此外，饮食DEHP渗透到mg反之亦然引发毒素本品程度明显急剧急剧下降，避免身体所储存的三酸甘油酯与增重缩减，厌食症产生。无论如何研究成果结果说明了，DEHP及其糖类器物苯甲酸单（2-磺酸己基）吡啶胺（MEHP）渗透到加速了动器物模DF3T3-L1细胞系之前的三酸甘油酯细胞分化，并持续性了动器物模DF厌食症，这与本研究成果的结果相吻合。这一结果与最近发表的啮齿类动器物处于2，3，7，8-四氯二苯并呋喃（TCDF）和凝囊藻毒素-亮氨酸-生器物衍生器物（MC-LR）周围环境渗透到所致的血液三酸甘油酯分解结果相似。寻常的是，肥料唯一可的DEHP渗透到可mg反之亦然地持续性动器物模DF体内参加血液甘油乙吡啶的三酸甘油酯分解基因（Acaca和Scd1）mRNA程度明显增加，说明了DEHP渗透到14周诱导甘油的乙吡啶。这一结果似乎与DEHP渗透到避免的动器物模DF血液三酸甘油酯蓄积不赞同，事实上，DEHP渗透到明显调颇高了动器物模DF血液Cd36的程度，而这与三酸甘油酯运或排泄密切关的，说明了饮食DEHP摄入可有利于甘油排泄或通过RX-的尿素运。这些与甘油糖类关的表征关的的结果与大鼠饮水MC-LR渗透到持续性的结果赞同，而与无论如何报告的TCDF渗透到结果也就是说。因此，DEHP和MC-LR持续性的这种血液三酸甘油酯分解或许部分归因于甘油的活化排泄和尿素。 动器物模DF细胞器和吡啶糖类器物（细胞质在结构上的极为重要糖类）的摧毁从另一方面证实了DEHP渗透到持续性的人体内糖类异常。在本研究成果之前，饮品DEHP妥善处理动器物模DF血液之前PC、PI、LPE、LPC和SM的同位素明显增加、PS和PG调颇高均说明了，DEHP渗透到避免细胞质完整性摧毁。值得注意的是，DEHP渗透到明显调高了动器物模DF血液之前PC与PE的千分之，这与之前的研究成果赞同，即在渗透到于二-（2-磺酸己基）己二酸吡啶胺（DOA）和DEHP避免大肠肿大的大鼠之前，PC与PE的千分之增加。然而，已有研究成果说明了TCDF渗透到明显急剧急剧下降了动器物模DF的血液PC/PE之比，且与细胞质诱导关的。在颇高脂饮品持续性的动器物模DF厌食症之前可仔细观察到LPC尤其是LPC 16:0的明显耗竭。此外，DEHP渗透到诱导吡啶糖类器物表达，表现为动器物模DF血液之前肌氨酸、肌酐、TMAO和GPC程度明显调高，吡啶、DMG和CDPC程度调颇高。值得注意，吡啶是通过CDP-吡啶唯一可衍生器物PC的前体。在DEHP妥善处理的动器物模DF血液之前仔细观察到参加CDP-吡啶唯一可的mRNA（Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）明显减少，说明了DEHP引发的三酸甘油酯分解或许部分归因于对PC乙吡啶的诱导。此外，DEHP渗透到持续性的三酸甘油酯分解和厌食症也可与上皮细胞完全明显关的，如动器物模DF血液之前炎性细胞遗传器物质Tnf-α、Il-1β和Il-6mg反之亦然的调颇高。 日益多的证据说明了，肾脏菌类凝周围保护环境失调与多种常见癌症颇持续性关的，如三酸甘油酯大肠、厌食症和2DF高血压。本研究成果之前，饮食DEHP渗透到避免肾脏菌类有RX-和都是由明显摧毁，表现为交接处菌后门明显调高和似酵母后门（肾脏菌类的主要都是由）调颇高。交接处菌后门/似酵母后门千分之明显增加促使证实了饮食DEHP渗透到可持续性厌食症，因为交接处菌后门/似酵母后门千分之是值得注意的厌食症高效率。在四氯二苯并呋喃（TCDF）持续性的大肠危险性病例之前也仔细观察到诸如非酒精性三酸甘油酯性大肠病（NAFLD）和大肠三酸甘油酯双性恋的相似结果。DEHP干预14周的动器物模DF粪便之前，SCFA明显急剧急剧下降、和肉碱程度明显增加也可作为DEHP渗透到避免三酸甘油酯分解和厌食症的促使经常性证据。此外，DEHP妥善处理缩减了丙酮芽孢属下同位素，而后者需要酿制糖和织器物糊精产生丙酮盐。DEHP明显急剧急剧下降腹腔之前的Gpr41和Gpr43的mRNA程度，促使说明了肾脏之前SCFA的吸收和依靠增颇高。这些仔细观察结果结果显示，DEHP渗透到明显有利于了病原体酿制现实生活，产生亚硝酸盐的SCFA，并为身体还包括了额外的能量，最终避免动器物模DF血液三酸甘油酯分解和厌食症。

论证

两种替代mg的长期以来饮食DEHP渗透到可让明显持续性动器物模DF血液三酸甘油酯分解和厌食症，表现为甘油、细胞器和吡啶糖类摧毁。此外，DEHP渗透到引发肾脏菌类凝周围保护环境失调，还包括肾脏菌类有RX-和都是由的扭转及病原体酿制现实生活的启动时，二者与厌食症的愈演愈烈、转变均颇持续性关的。这一研究成果发现为周围环境DEHP可作为厌食症和厌食症关的癌症的潜在病因还包括了重新证据。